Omega 3, omega 6, trans in druge maščobne kisline

Ali ste vedeli: Esencialne maščobne kisline so včasih imenovali vitamin F.

Maščoba v prehrani ni le vir kalorij, katerih pogosto ne želimo. Iz nekaterih njenih sestavin – maščobnih kislin- v našem telesu nastajajo hormonom podobne sporočilne molekule. Ker teh maščobnih kislin naše telo ne more samo proizvesti, jih moramo nujno zaužiti s hrano, zato jih imenujemo esencialne maščobne kisline. Poznamo dva tipa esencialnih maščobnih kislin: omega-3- in omega-6-maščobne kisline. S prehrano moramo zagotoviti zadosten vnos vsake od teh. Pogosto imamo premajhen vnos omega-3-maščobnih kislin, medtem ko je vnos omega-6-maščobnih kislin pri večini ustrezen. Pomanjkanje omega-3-maščobnih kislin lahko vodi v nastanek srčno-žilnih bolezni, revmatoidnega artritisa, vnetne črevesne bolezni, astme in depresije. 

Maščobne kisline so v našem telesu največkrat vezane v večje molekule s pomembnimi funkcijami, npr. gradijo celične membrane, služijo kot zaloga energije in opravljajo signalno funkcijo. Glede na njihove kemijske značilnosti jih lahko razdelimo po različnih kriterijih. Po prisotnosti dvojnih vezi maščobne kisline delimo na nasičene in nenasičene. Nenasičene maščobne kisline lahko naprej delimo glede na število, položaj in orientacijo (cis-/trans-) dvojnih vezi. 

Trans  maščobne kisline

V naravi prisotne maščobne kisline vsebujejo skoraj izključno dvojne vezi v cis konfiguraciji. Maščobne kisline s trans konfiguracijo dvojnih vezi se nahajajo v največjih koncentracijah v nekakovostnih margarinah, tudi do 15 %, naravno pa se so prisotne tudi v živilih živalskega izvora (meso, mleko, mlečni izdelki, loj), v količinah od 2% do 5%. Trans maščobnih kislin telo ne potrebuje, imajo pa škodljive učinke. Njihovo uživanje spodbudi nastajanje škodljivega LDL holesterola, kar vodi v bolezni srca in ožilja, povzroča tudi z Alzheimerjevo bolezen. Slovenija je lani prepovedala prodajati živila z več kot 2 grama trans-maščobnih kislin na 100 gramov maščob, in je bila s tem ena prvih in do sedaj redkih držav EU, ki so tako svojim potrošnikom omogočili bolj zdravo prehrano.

Omega-6- in omega-3-maščobne kisline

Po številu dvojnih vezi poznamo enkrat- (Monounsaturated Fatty Acid, MUFA) in večkrat nenasičene maščobne kisline (Polyunsaturated Fatty Acid, PUFA). Večkrat nenasičene maščobne kisline imajo lahko od 2 do 6 (redko več) dvojnih vezi. 

Glede na položaj dvojnih vezi poznamo omega-3-, omega-6- in omega-9-maščobne kisline, ki imajo zadnjo dvojno vez na 3., 6. oz. 9. ogljiku šteto od zadnjega konca. Omega-9-maščobne kisline nas tukaj ne zanimajo, ker jih zna naše telo proizvesti tudi samo, in tudi za sintezo sporočilnih molekul niso potrebne.

 V človeškem telesu se maščobne kisline sintetizirajo, tako da se zaužiti ogljikovi hidrati ali beljakovine preko ocetne kisline pretvarjajo v maščobe. Naši encimi lahko maščobne kisline podaljšujejo ali pa v verigo uvajajo dvojne vezi, vendar ne na vse položaje v molekuli. Sesalci in s tem tudi ljudje namreč ne moremo sintetizirati omega-6- in omega-3-maščobnih kislin.

Najbolj enostavni omega-6- in omega-3-maščobni kislini sta linolna kislina in alfa-linolenska kislina. Linolno kislino lahko človeško telo naprej pretvarja v ostale omega-6 maščobne kisline, kot sta gama-linolenska in arahidonska kislina. Alfa-linolensko kislino pa lahko s podaljševanjem in uvajanjem dodatnih dvojnih vezi človek pretvori v ostale omega-3-maščobne kisline, kot sta eikozapentaenojska kislina (znana po okrajšavi EPA) in dokozaheksaenojska kislina (okrajšava DHA). Ker omega-3- in omega-6-maščobnih kislin ljudje ne moremo sami sintetizirati, a so nujno potrebne v mnogih fizioloških procesih, jih moramo zaužiti s prehrano. Zato linolno in alfa-linolensko kislino imenujemo esencialni maščobni kislini.

Priporočeni dnevni odmerki

Evropska agencija za varnost hrane je leta 2010 izdala priporočila o uživanju maščobe (https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/1461). Zelo podobna evropskim so tudi priporočila, ki jih je istega leta objavil skupni odbor Svetovne zdravstvene organizacije (World Health Organization, WHO) in Organizacije za prehrano in kmetijstvo (Food and Agriculture Organization of the United Nations, FAO), ki deluje pri Združenih narodih. 

Za celokupne maščobe je priporočeno, da jih ne zaužijemo manj kot 20 in ne več  35  E%. Oznaka E% pomeni odstotek energijske vrednosti maščob glede na celotno zaužito energijsko vrednost hrane. Pri odraslem človeku, ki v povprečju zaužije za 2000 kcal hrane dnevno, to pomeni, da mora zaužiti toliko maščob, da z njimi dobi 400 do 700 kcal energije, kar je 44 do 78 g maščobe.  Pri dojenčkih mora biti vnos celokupnih maščob višji in se lahko postopoma zmanjša s 40 E% v starosti od 6 do 12 mesecev na 35–40 E% v 2. in 3. letu življenja.

Vnos nasičenih maščobnih kislin (Saturated Fatty Acid, SFA) in vnos trans-maščobnih kislin (Trans Fatty Acid, TFA) mora biti čim manjši. Zadosten vnos (Adequate Intake, AI) linolne kisline  je 4 E%. Za skupne in posamične omega-6-maščobne kisline niso določili zgornje meje vnosa (Upper Limit, UL) (glej preglednico). Zadosten vnos za alfa-linolensko kislino je 0,5 E%; zgornje meje vnosa za to kislino tudi niso določili. Zadosten skupen vnos eikozapentaenojske kisline (EPA) in dokozaheksaenojske kisline (DHA) je 250 mg za odrasle na dan. Zadosten vnos DHA za dojenčke (> 6 mesecev) in majhne otroke (< 24 mesecev) je 100 mg na dan. Za zadosten vnos morajo noseče ženske in doječe matere zaužiti poleg 250 mg/dan skupnega vnosa EMA in DHA (kot je priporočilo za odrasle) še dodatnih 100 do 200 mg DHA dnevno. Za cis-enkrat-nenasičene maščobne kisline  in cis-večkrat-nenasičene maščobne kisline, za arahidonsko kislino ter za razmerje n-3/n-6 se je odbor odločil, da ne določi referenčnih vrednosti, ker ni dovolj znanstvenih podatkov. Odbor se je prav tako odločil odločil, da za konjugirano linolno kislino in holesterol ne predlaga referenčnih vrednosti.

Starejše WHO smernice iz leta 1994 pa so se od novejših razlikovale v tem, da so priporočale tudi zagotavljanje ustreznega razmerja med omega-6- in omega-3-maščobnimi kislinami. Priporočale so razmerje med linolno kislino (n-6) in alfa-linolensko kislino (n-3) med 5 : 1 in 10 : 1. Novejše smernice navajajo, da uravnavanje razmerja ni potrebno, če so posamezne vrednosti omenjenih esencialnih maščobnih kislin v priporočenem intervalu. Že v starejših smernicah je bilo navedeno, da naj ljudje s povečanim razmerjem (v prid n-6) spremenijo prehrano tako, da zaužijejo več omega-3 maščobnih kislin in ne manj omega-6 maščobnih kislin.

Preglednica priporočil EFSA glede uživanja celokupnih in posameznih maščob.

RI = Reference Intake range: priporočen vnos
AI = Adequate Intake: zadosten dnevni vnos
AMDR = Acceptable Macronutrient Distribution Range: sprejemljiv vnos makrohranil
EAR = Estimated Average Requirement: ocenjena povprečna potreba
UL = Tolerable Upper Level: sprejemljiva zgornja meja vnosa
cis-MUFA = cis-Monounsaturated Fatty Acids: cisenkratnenasičene maščobne kisline
cis-PUFA = cis-Polyunsaturated Fatty Acids: cisvečkratnenasičene maščobne kisline
EPA = eikozapentaenojska kislina
DHA = dokozaheksaenojska kislina
LA = linolna kislina
ALA = alfalinolenska kislina
TFA = Trans Fatty Acids: transmaščobne kisline

 

Hranilo

Priporočen vnos

celokupne maščobe

RI: 20–35 E%

nasičene maščobne kisline (SFA)

čim manj

cisenkratnenasičene maščobne kisline (cis-MUFA)

ni določeno

cisvečkratnenasičene maščobne kisline (cis-PUFA)

ni določeno

linolna kislina (LA)

AI: 4 E%

alfalinolenska kislina (ALA)

AI: 0,5 E%

EPA+DHA

AI: 250 mg/dan

transmaščobne kisline (TFA)

čim manj

razmerje n-6 : n-3

ni določeno

 

Prehranski viri esencialnih maščobnih kislin

Najpomembnejši vir esencialnih maščobnih kislin so rastlinska semena in iz njih pridobljena olja. V njih se nahajajo predvsem omega-6-maščobne kisline (predvsem linolna kislina ). Precej redkeje pa so v njih omega-3 maščobne kisline, kot je alfa-linolenska kislina. Z alfa-linolensko kislino bogata so npr. oljna kadulja (Salvia hispanica), perila (Perilla frutescens) in lan (Linum usitatissimum) (glej preglednico). Olivno olje, ki ni pridobljeno iz semen, temveč iz plodov, vsebuje zelo malo esencialnih maščobnih kislin. Zelena listnata zelenjava sicer vsebuje zelo malo maščob, vendar je med njimi 60–70 % alfa-linolenske kisline. Ribe in ribje olje vsebujejo daljše omega-6- in omega-3-maščobne kisline (EPA, DHA, ARA in DPA), ki jih telo tudi uporabi za fiziološke funkcije v telesu. Glavna razlika med rastlinskimi in živalskimi viri esencialnih maščobnih kislin je v tem, da so rastlinske krajše (verige iz 18 ogljikovih atomov), živalske pa daljše (20 ali 22 ogljikovih atomov). Izraz “živalski viri” je nekoliko zavajajoč, saj te maščobne kisline sintetizirajo morske alge in jih ribe le zaužijejo in vgradijo v svoje telo. Tudi naše telo potrebuje nekaj daljših esencialnih, nimamo pa še dokončnega odgovora na vprašanje, ali jih zna samo dovolj ustvariti s podaljševanjem kratkih kislin.  Pri veganih še niso opazili prav nobenih kliničnih ali funkcionalnih posledic morebitnega pomanjkanja daljših kislin, le biokemijske meritve so pokazale, da so v  krvi veganov koncentracije teh daljših kislin nižje kot pri vsejedih. 

 

Kategorija

Živilo

omega-3

omega-6

ALA

EPA

DHA

LA

ARA

DPA

rastlinsko olje

laneno

53

14

perila

60

14

 

 

kanola

9

18

sojino

7

50

sončnično

2

55

koruzno

1

53

bučno

47

olivno

9

ribje olje

losos

13

18

2,99

sardina

10

10,7

1,97

sled

6

4,2

0,62

ribe

kaviar

2,7

3,8

losos

1,01

0,9

sled

1

1,2

meso

goveja ledvica

0,08

0,15

0,03

0,38

0,37

0,1

goveja jetra

0,05

0,11

0,04

0,14

0,19

0,14

goveji možgani

0,85

0,37

jagnječji možgani

0,36

0,01

0,16

0,14

semena

čija (oljna kadulja)

17

5,84

konoplja

8,7

27,4

orehi

2,7

33,8

brazilski oreščki

0,02

23,8

 

Nekaj najpomembnejših virov omega-3- in omega-6-maščobnih kislin v živilih. Vsebnosti so navedene kot %, ki pomeni g posamezne maščobne kisline na 100 g živila. Znak (–) pomeni, da o vsebnosti ni podatka oz. da snov ni bila najdena.

ALA = alfalinolenska kislina
EPA = eikozapentaenojska kislina
DHA = dokozaheksaenojska kislina
LA = linolna kislina
ARA = arahidonska kislina
DPA = dokozapentaenojska kislina

Absorpcija iz črevesja v kri in metabolizem esencialnih maščobnih kislin

Podatki o biološki uporabnosti (deležu zaužitih omega-3-maščobnih kislin, ki se iz prebavil absorbirajo v kri) niso na voljo, ker niso bile narejene ustrezne raziskave tega procesa. Na podlagi posrednih raziskav (zaostanek omega-3-maščobnih kislin v blatu, primerjava plazemskih koncentracij z zaužitim odmerkom) pa sklepamo, da je delež njihove absorpcije v kri velik.  

Po absorpciji se esencialne maščobne kisline lahko metabolizirajo po eni izmed treh poti:

a) beta-oksidacija maščobnih kislin, pri čemer se le-te uporabijo kot vir energije,

b) esterifikacija v lipide (fosfolipide, trigliceride in holesterolne estre), ki v celicah opravljajo strukturno funkcijo (npr. gradnja membran),

c) podaljšanje verige (elongacija) in uvajanje dodatnih dvojnih vezi (desaturacija), s čimer nastanejo dolgoverižne večkratnenasičene maščobne kisline, iz njih pa z delovanjem encimov ciklooksigenaze (COX-1 in COX-2) in lipoksigenaze nastanejo pomembne molekule prostaglandini, tromboksani in levkotrieni, ki regulirajo mnoge procese v telesu, med drugim vnetje..

Podaljšanje esencialnih maščobnih kislin pa ni zelo učinkovito, saj se npr. le 1 % zaužite alfalinolenske kisline presnovi v dokozaheksaenojsko kislino.

Fiziološka vloga esencialnih maščobnih kislin

Omega-3- in omega-6-maščobne kisline so pomemben gradnik celičnih membran, poleg tega pa iz njih nastajajo regulatorne molekule kot so prostaglandini, prostaciklini, tromboksani in levkotireni, ki regulirajo mnoge pomembne telesne funkcije, kot so krvni tlak, strjevanje krvi, gastrična sekrecija, vnetja in imunski odgovor. Tiste regulatorne molekule, ki nastanejo iz omega-6-maščobnih kislin, večinoma stimulirajo vnetje, tisti iz omega-3-maščobni kislin pa ga zavirajo. Zaradi tega je pomembno, da s hrano zaužijemo dovolj obeh vrst esencialnih maščobnih kislin. Ker nam v prehrani pogosto primanjkuje predvsem omega-3-maščobnih kislin, lahko to vodi v povečano tveganje za različne bolezni, kot so: srčno-žilne bolezni, revmatoidni artritis, vnetne črevesne bolezni, astma ter celo psihične bolezni, kot je depresija.

Za posamezne esencialne maščobne kisline, ki imajo posamezne fiziološke vloge najbolje znanstveno raziskane in potrjene, je v Evropi (z odobritvijo agencije EFSA) dovoljeno na živilih, ki so vir teh maščobnih kislin, navajati zdravstvene trditve. Večina trditev je bila odobrena za različne omega-3-maščobne kisline, le ena trditev pa za omega-6-maščobno kislino (LA) ter ena za kombinacijo omega-3- in omega-6-maščobnih kislin. V nadaljevanju so navedene odobrene trditve skupaj z dnevnimi odmerki, ki so pogoj za uporabo trditve:

– DHA prispeva k vzdrževanju normalne možganske funkcije (250 mg).
– DHA prispeva k vzdrževanju normalnega vida (250 mg).
– DHA prispeva k normalnemu razvoju vida dojenčkov do 12. meseca starosti (100 mg).
– DHA in EPA prispevata k vzdrževanju normalnih ravni trigliceridov v krvi (2 g).
– DHA in EPA  prispevata k vzdrževanju normalnega krvnega tlaka (3 g).
– DHA in EPA prispevata k vzdrževanju normalne koncentracije glukoze v krvi (2 g).
– DHA in EPA prispevata k normalnemu delovanju srca (250 mg).
– DHA, ki jo jemljejo noseče ženske in doječe matere, prispeva k normalnemu razvoju možganov zarodka in dojenega otroka (200 mg dodatno k priporočenemu dnevnemu odmerku omega-3-maščobnih kislin za odrasle, ki znaša 250 mg DHA in EPA).
– DHA, ki jo jemljejo noseče ženske in doječe matere, prispeva k normalnemu razvoju oči zarodka in dojenega otroka (200 mg dodatno k priporočenemu dnevnemu odmerku omega-3-maščobnih kislin za odrasle).
– Esencialne maščobne kisline so potrebne za normalno rast in razvoj otrok (2 g ALA in 10 g LA).
– ALA prispeva k ohranjanju normalnih ravni holesterola v krvi (2 g).
– LA prispeva k ohranjanju normalnih ravni holesterola v krvi (10 g).

Esencialne maščobne kisline kot zdravilo

V nekaterih evropskih državah in tudi v Sloveniji so bila včasih registrirana zdravila z omega-3-maščobnimi kislinami za uporabo po srčni kapi, za preprečevanje ponovitve srčnega infarkta ter za zniževanje lipidov v krvi. Evropska agencija za zdravila (European Medicines Agency, EMA) je leta 2018 na podlagi pregleda znanstvenih podatkov ugotovila, da uporaba omega-3-maščobnih kislin za preprečevanje ponovitve srčnega infarkta ni znanstveno utemeljena in zdravila s tako indikacijo ne bodo več odobrena. Zdravila z omega-3-maščobnimi kislinami za zniževanje plazemskih lipidov bodo lahko še naprej obdržala dovoljenje za promet.

Interakcije z zdravili

Esencialne maščobne kisline nimajo pomembnejših interakcij z zdravili. Nekaj podatkov kaže, da bi omega-3-maščobne kisline lahko podaljševale čas strjevanja krvi, zato nekateri strokovnjaki priporočajo nekaj pozornosti pri sočasni uporabi z acetilsalicilno kislino in antikoagulanti. Opravljeni sta bili dve prospektivni raziskavi, ki pa nista ugotovili vpliva lanenega olja, bogatega z omega-3-maščobnimi kislinami, na pojavljanje ali trajanje krvavitve. Nekateri viri omenjajo tudi možnost interakcije omega-3-maščobnih kislin s statini, vendar tudi te interakcije v prospektivnih študijah niso bile potrjene.

Pomanjkanje esencialnih maščobnih kislin in prekomerni vnosi

Pomanjkanje esencialnih maščobnih kislin povzroča različne zdravstvene težave. Zastrupitve z esencialnimi maščobnimi kislinami pa niso znane. EFSA v svojih priporočilih ni določila zgornjih mej za nobeno posamično ali za skupne esencialne maščobne kisline v prehrani. Smernice WHO pa vsebujejo tudi zgornje meje, in sicer zato, ker nekateri podatki kažejo, da bi prevelik vnos večkratnenasičenih maščobnih kislin lahko povečal verjetnost nastanka škodljivih radikalov z lipidno peroksidacijo, še posebno v kombinaciji s pomanjkanjem vitamina E. Evropska zakonodaja pa zahteva, da se na prehranska dopolnila in obogatena živila, na katerih so zdravstvene trditve v zvezi z EPA in DHA, navede opozorilo, naj potrošniki ne presegajo dodatnega dnevnega vnosa 5 g EPA in DHA.

Zaključek

Esencialne maščobne kisline so dolgoverižne omega-3- in omega-6-maščobne kisline in so pomemben gradnik celičnih membran, poleg tega pa iz njih nastajajo signalne molekule kot so: prostaglandini, prostaciklini, tromboksani in levkotireni. Evropska agencija za varnost hrane (EFSA) je leta 2010 izdelala dokument »Znanstveno mnenje o prehranskih referenčnih vrednostih za maščobe, vključno z nasičenimi maščobnimi kislinami, enkrat- in večkratnenasičenimi maščobnimi kislinami, transmaščobnimi kislinami in holesterolom«, ki je precej podoben priporočilom Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) in Organizacije za prehrano in kmetijstvo (FAO). EFSA je za uporabo na živilih, ki so dober vir posameznih ali skupnih esencialnih maščobnih kislin, potrdila mnoge zdravstvene trditve.


Dodatno branje

1.     “Scientific Opinion on Dietary Reference Values for fats, including saturated fatty acids, polyunsaturated fatty acids, monounsaturated fatty acids, trans fatty acids, and cholesterol,” EFSA J., vol. 8, no. 3, Mar. 2010.

2.     FAO-WHO, “Fats and fatty acids in human nutrition, report of an expert consultation.,” 2008. https://www.who.int/nutrition/publications/nutrientrequirements/fatsandfattyacids_humannutrition/en/, Datum dostopa: 3.4.2018

3.     FAO/WHO, “Fats and oils in human nutrition.,” FAO food Nutr., 1994.

4.     R. K. Saini and Y.-S. Keum, “Omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids: Dietary sources, metabolism, and significance — A review,” Life Sci., vol. 203, pp. 255–267, Jun. 2018.

5.     R. K. Saini, X. M. Shang, E. Y. Ko, J. H. Choi, D. Kim, and Y.-S. Keum, “Characterization of nutritionally important phytoconstituents in minimally processed ready-to-eat baby-leaf vegetables using HPLC–DAD and GC–MS,” J. Food Meas. Charact., vol. 10, no. 2, pp. 341–349, Jun. 2016.

6.     D.-E. Kim, X. Shang, A. D. Assefa, Y.-S. Keum, and R. K. Saini, “Metabolite profiling of green, green/red, and red lettuce cultivars: Variation in health beneficial compounds and antioxidant potential,” Food Res. Int., vol. 105, pp. 361–370, Mar. 2018.

7.     N. Kočevar Glavač et al., Sodobna kozmetika – sestavine naravnega izvora. Širimo dobro besedo, d.o.o., 2015.

8.     S. Ghasemifard, G. M. Turchini, and A. J. Sinclair, “Omega-3 long chain fatty acid ‘bioavailability’: A review of evidence and methodological considerations,” Prog. Lipid Res., vol. 56, pp. 92–108, Oct. 2014.

9.     L. M. Arterburn, E. B. Hall, and H. Oken, “Distribution, interconversion, and dose response of n−3 fatty acids in humans,” Am. J. Clin. Nutr., vol. 83, no. 6, p. 1467S–1476S, Jun. 2006.

10.  A. DerMarderosian and C. E. McQueen, “The Review of Natural Products,” MO Wolters Kluwer, 2016.

11.  I. Pravst, “Dietary supplement labelling and health claims,” in Dietary Supplements: Safety, Efficacy and Quality, Edited by K. Berginc and S. Kreft, K. Berginc and S. Kreft, Eds. Elsevier, 2015.

12.  European Commission, “EU register on nutrition and health claims made on foods,” 2018. http://ec.europa.eu/food/safety/labelling_nutrition/claims/register/public/?event=register.home. Datum dostopa: 3.4.2018

13.  European Commission, Uredba komisije (EU) št. 440/2011  z dne 6. maja 2011 o odobritvi in zavrnitvi odobritve nekaterih zdravstvenih trditev na živilih, ki se nanašajo na razvoj in zdravje otrok. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/SL/TXT/HTML/?uri=CELEX:32011R0440&from=SL Datum dostopa: 3.4.2018

14.  “Povzetek glavnih značilnosti zdravila: Omacor 1000 mg mehke kapsule.” http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/7D0A0D7684D60B39C12579C2003F635F/$File/s-021113.pdf, Ljubljana, 2018. Datum dostopa: 3.4.2018

15.  European Medicines Agency, “Omega-3 fatty acid medicines no longer considered effective in preventing heart disease,” 2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/omega-3-fatty-acid-medicines-omega-3-fatty-acid-medicines-no-longer-considered-effective-preventing_en.pdf Datum dostopa: 3.4.2018

16.  E. Williamson, S. Driver, K. Baxter, and C. Lee, “Stokley’s Herbal Medicines Interactions: A Guide to the Interactions of Herbal Medicines,” 2nd edn. Pharm. Press London, UK, 2013.

17.  D. S. Kelley et al., “Dietary α-linolenic acid alters tissue fatty acid composition, but not blood lipids, lipoproteins or coagulation status in humans,” Lipids, 1993.

18.  D. Nordstrom, V. Hokanen, Y. Nasu, E. Antila, C. Friman, and Y. Konttinen, “Alpha-linolenic acid in the treatment of rheumatoid arthritis: A double blind, placebo-controlled and randomized study: Flaxseed vs safflower seed,” Rheumatol. Int., 1995.

19.  J. Bird, P. Calder, and M. Eggersdorfer, “The Role of n-3 Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids in Cardiovascular Disease Prevention, and Interactions with Statins,” Nutrients, vol. 10, no. 6, p. 775, Jun. 2018.

20.  E. Offman, M. Davidson, and C. Nilsson, “Assessment of pharmacokinetic interaction between omega-3 carboxylic acids and the statins rosuvastatin and simvastatin: Results of 2 phase I studies in healthy volunteers,” J. Clin. Lipidol., vol. 11, no. 3, pp. 739–748, May 2017.